Jóllehet IX. Piusz 1846-os megválasztása óta ő volt a legfiatalabb pápa, huszonöt év és két merénylet után egészsége már nem volt a régi. 1991-ben állapította meg egy orvos, hogy a pápa Parkinson-kórban szenved, a Vatikán csak halála után erősítette meg a hírt.
Utolsó éveiben gyakran vetették fel, hogy mondjon le pápaságáról gyöngülése miatt, ő azonban tartotta magát a gyakorlathoz, ami szerint a pápa nem mond le betegség miatt, hanem haláláig ül a trónon, Istenre bízva a döntést, hogy meddig kell betöltenie hivatalát még.
2005. február 1-jén a pápát kórházba szállították, mert influenzától és torokgyulladástól szenvedett. Bár ebből még felépült, pápasága óta először nem tudott részt venni a hamvazószerdai szertartásokon. 2005. február 24-én belázasodott és nehezen kapott levegőt, emiatt újra kórházba szállították, és gégemetszést hajtottak végre rajta. Március 13-án visszatért rezidenciájába. A húsvéti misét nem tudta pontifikálni, csak integetni tudott a hívek ezreinek. Március 31-én egy fertőzés következtében belázasodott, de kérésére nem vitték kórházba, mert a Vatikánban szeretett volna meghalni.
Április elsején állapota egyre rosszabbodott. Ugyanezen a napon szívrohamot is kapott. Délután öt óra körül elveszítette az eszméletét, és április 2-án 21 óra 37 perckor elhunyt. A halálhírt Joaquín Navarro-Valls vatikáni szóvivő jelentette be. Temetésére április 8-án került sor a vatikáni Szent Péter-bazilikában. A szertartást a bíborosi testület dékánja, Joseph Ratzinger (aki XVI. Benedek néven lett a következő pápa) vezette.
Boldoggá avatására 2011. május 1-jén délelőtt 10 órakor 3,5 millió ember jelenléte előtt került sor. A szertartást utódja, XVI. Benedek pápa tartotta. Az esemény a világ egyik legnagyobb médiaközvetítése volt: világszerte sok száz millió hívő kísérte figyelemmel a mindenki által szeretett pápa boldoggá avatását.
Szentté avatására 2014. április 27-én, az Isteni Irgalmasság vasárnapján került sor.
Emléknapját október 22-re tette az Egyház, ugyanis 1978-ban, ezen a napon kezdte meg pápai szolgálatát II. János Pál.