A zsinati reformok kiadása után sem szünetelt Pius rendeletalkotó kedve, sőt hihetetlen mennyiségben ontotta a kúria a pápai döntéseket. 1567-ben rendeletben tiltotta meg az egyház nyereségszerzését. 1568-ban kiadta a híres In Coena Domini kezdetű bulláját, amelyben a Szentszék közvetlen Istentől eredő hatalmával igazolja a pápa jogi elsőségét minden világi uralkodóval szemben. 1569-ben újabb rendeletben korlátozta a zsidók mozgásterületét. Bullájában kitiltotta a zsidó vallásúakat a Pápai Állam teljes területéről Róma és Ancona kivételével. 1570-ben megerősítette a Keresztesek Társaságának privilégiumait, amely tulajdonképpen az inkvizíció segítségére létrejött fegyveres szervezet volt. Vitathatatlanul a katolikus dogmák közé vétette fel Szűz Mária szeplőtelen fogantatásának bizonyságát, amelyet 1571-ben meg is erősített.
Külpolitikailag igen aktív pápa volt, jelentős befolyása volt Európa - így az akkor ismert világ - ügyeibe. Próbálta visszaszorítani a protestantizmus terjedését, illetve megszervezte az európai uralkodók török elleni szövetségét. Ez utóbbi leglátványosabb sikere a lepantói diadal volt. A legenda szerint 1571. október 7-én a győztes lepantói csata napján a pápa bíborosaival tanácskozott a Vatikánban, amikor váratlanul félbeszakította az ülést, az ablakhoz sietett és a következőt mondta: "Hagyjuk most ügyeinket, e pillanatban legfőbb feladatunk, hogy hálát adjunk az Úrnak a győzelemért, amelyet éppen most ajándékozott a keresztény seregeknek." Az ütközet sikeréért V. Szent Piusz pápa a szentolvasót imádkozta. E győzelem emlékére a Szűz Máriának, a Rózsafüzér Királynőjének ünnepét először már 1572-ben megülték, mert e győzelmet az egész keresztény világ a rózsafüzér imádságnak, ill. a Szűzanyának tulajdonította.
1572. május 1-jén halt meg több hónapos szenvedés után. Halálos ágyán a krónikák szerint a következőket mondta: "Kérlek Uram növeld fájdalmaim és türelmem!" A nagyszerű erkölcsökkel megáldott Pius nagy szolgálatot tett az egyháznak, uralkodásával utat mutatott az egyházi fegyelem és erkölcsi titsztaság felé, még ha néha erélyesen is juttatta érvényre igazát. Éppen ezen erényei miatt 1696-ban a domonkosok nagymestere, Antonin Cloche kezdeményezte szentté avatását. A nagymester egyúttal méltó síremléket is készíttetett Pius számára Pierre le Gros szobrásszal. 1698-ban helyezték el Pius ereklyéit a Santa Maria Maggiore-bazilika Sixtus-kápolnájában. V. Piust 1712. május 24-én emelte a szentek közé XI. Kelemen pápa.