Nehéz történelmi korban volt Róma püspöke. Alkalmasságát különböző feladatok alkalmával már bizonyította. Így a keleti egyházzal való egységért sokat fáradozott. 440 szeptemberében lett Róma püspöke. Híres dogmatikus levelében fejtette ki az Eutychész nevéhez fűződő eretnekség tévedéseit, bizonyítva, hogy Krisztusban össze nem keveredett isteni és emberi természet van. Ez a kalkedoni zsinat atyái 451-ben nagy lelkesedéssel elfogadták ilyen felkiáltással: "Ez az Atyák hite! Péter szólt Leó által." Huszonegy éves pápasága alatt nemcsak a lelkek igazi gondozója volt, hanem a barbárok támadásaival szemben is védelmezte Rómát. Számos gazdag teológiai tartalmú beszéde, írása és levele maradt fenn. Liturgikus ünnepét (+461) temetése napján ünnepli az Egyház.
A zavargások olyan időben történtek a birodalom déli részein, amikor a központi tájakon is harcok dúltak. 452-ben Attila, a hunok fejedelme tört be Itáliába, és Róma felé vonult. III. Valentinianus császár Ravenna erős falai mögé vonult. A pápa tanácsadói is a menekülést javasolták Leónak. Ekkor Leó egy különösen finoman megmunkált arany karperecet emelt fel az asztalról, és a legenda szerint a következőt mondta: "Ez a hunok munkája. Egy nép, amelyik ilyen műalkotásokra képes, hajlandó lesz az Élet igéjének befogadására is." Misszionárius munkát hirdetett a hunok között. Leó kíséretével Mantovánál találkozott Attilával. A pápának sikerült elérnie, hogy a hunok megkíméljék Rómát, és békét kössenek a birodalommal.
Tanításában a teológiát a legalapvetőbb tételeiben ragadta meg. XIV. Benedek pápa joggal iktatta őt az egyháztanítók sorába.